Aşılama

İntrauterin İnseminasyon

Dr.İsmail ÇEPNİ, Dr.İlknur ÇİTİL

Giriş

Bazı yöntemler ile hazırlanarak konsantre olmuş motil spermlerin özel katetere ile kadın genital sistemine verilmesine inseminasyon adı verilir.

Günümüzde inseminasyon sözcüğü ile hemen daima intrauterin inseminasyon (İUİ) anlaşılmaktadır. Ayrıca servikal ve intraperitoneal inseminasyon yöntemleri söz konusu ise de en yaygın ve etkin olarak İUİ uygulanmaktadır. Spontan veya uyarılmış sikluslarda İUİ yapılabilir.

İnseminasyonda kullanılan sperm; kadının eşinden olabilir ( IUH ), donör spermi olabilir ( IUD-ülkemizde yasaktır ). Ayrıca semen; taze semen ( likefiye olduktan sonra ), split ejakülat (ejakülasyonun ilk birkaç damlası ) ve en çok uygulanılan hazırlanmış semen (yıkama-yüzdürme, camyün, gradiyent separasyon sonrası, v.b.) olarak inseminasyonda kullanılabilir. Özellikle son 25 yılda bu konuyu araştıran çok sayıda çalışma sözkonusudur  ancak iyi planlanmış randomize kontrollü çalışmalar nadir olduğu için ve metodolojik problemler nedeni ile net çıkarımların yapılması güç olmaktadır.

İnseminasyon endikasyonları;

Erkek infertilitesi başta olmak üzere, servikal faktör, minimal pelvik adhezyon, hafif endometriyozis, luteal faz defekti, idyopatik infertilite gibi nedenlerde İUİ endikasyonu vardır (tablo I).

Servikal faktör

Anormal postkoital test sıklıkla IUI ile tedavi edilmektedir. Bu testi standardize etmek güçtür ve ASRM rutin değerlendirmenin bir parçası olmaması gerektiğini ifade etmektedir. Her ne kadar servikal etkinin infertilite üzerine etkileri net olmasa da, IUI mantıklı bir tedavi seçeneği gibi gözükmektedir.

Erkek faktörü

Erkek faktör infertilitesi IUI için majör bir endikasyondur. İnfertilite nedenlerinin % 40-50 si erkek faktörüdür. Ejakulatuar disfonksiyon, seksüel disfonksiyon ve retrograd ejakulasyon gibi sperm üretiminin normal olduğu mekanik problemlerde ve hafif erkek faktörü infertilisinde IUI önemli bir tedavi seçeneği sunmaktadır.

Tablo I : İnseminasyon uygulanan infertilite nedenleri.

Açıklanamayan infertilite ve Minimal Endometriyozis

Açıklanamayan infertilite tanısı aslında tüm olası infertilite nedenleri dışlandıktan sonra konulan bir tanıdır. Bu grup içinde belki küçük bir oranda hafif endometriyozisi olan hastalar olacaktır. Genellikle tüm infertil çiftlerin %10’u infertilite tetkikinden geçtikten sonra bu tanıyı almaktadır. Açıklanamayan infertilite KOH+IUI uygulamaları için majör bir endikasyondur. NICE rehberlerine göre açıklanamayan infertilite grubuna ÜYT önerilmeden önce IUI seçeneğinin sunulması gerektiği ifade edilmektedir.

Kontrendikasyonlar

Servikal atrezi, servisit, endometrit, bilateral tubal obstrüksiyon ve ciddi oligospermi olgularında kontrendikedir.

IUI da etkili olası etki mekanizmaları

Tablo II de inseminasyonda başarı açısından erkek ve kadın yönündeki etki mekanizmaları görülmektedir.

TabloII:IUI da etkili olası etki mekanizmaları

Erkek                                      Sperm motilitesinin artması

Sperm konsantrasyonunun artması

Normal sperm konsantrasyonunun artması

Sperm seleksiyonunda iyileşme

Maksimum sayıda sağlıklı spermin fertilizasyonun         gerçekleşeceği yere ulaşmasını kolaylaştırmak

Kadın                                      Serviksi ve servikal mukusu by-pass etmek

Döllenme kapasitesi olan daha fazla sayıda oosit

Fertilizasyon zamanının daha iyi tayin edilmesi

IUI Sonuçlarının Belirleyicileri

Literatürde verilen IUI başarı oranları %5’den %70’e uzanan aralıkta değişkenlik göstermektedir ve bu ciddi değişkenlik hasta populasyonlarındaki değişkenlikten kaynaklanmaktadır. Uluslar arası literatüre bakıldığında her IUI siklusu başına ortalama gebelik oranı % 5-10 civarındadır.

Kadın yaşı

IUI başarı oranını belirleyen en önemli faktör kadın yaşıdır. Muhtemelen ileri kadın yaşının  over rezervi, oosit kalitesi ve olasılıkla endometriyal reseptivite üzerine olan olumsuz etkilerinden kaynaklanmaktadır. Yaşa göre IUI başarı oranları;

< 26 yaş  %18-20

26-30 yaş  %14

31-35 yaş %12

36-40yaş %5

41-45 yaş %0.5

Bu verilere göre 35 yaştan sonra IUI başarı oranındaki ani düşmeye ve özellikle 40 yaş sonrası olgulardaki çok düşük gebelik oranlarına dikkat etmek ve çiftin yönetiminde bu verileri unutmamak gerekir

İnseminatın kalitesi

Bir çifte IUI dan ziyade ICSI tavsiye edilmesi gereken semen kalitesinin alt sınırları konusunda konsensus bulunmamaktadır. Farklı otörler alt limitleri mililitredeki sperm konsantrasyonu veya semendeki total motil sperm sayısı veya inseminatdaki total motil sperm sayısı gibi farklı ifadelerle tanımlamaktadır. Semende total sperm sayısının 10 milyondan az olduğu olgularda gebelik oranlarının düşük olduğu bildirilmiştir. İnseminat için ise motil sperm sayısının alt limiti çalışmalarda 3 milyon ile 10 milyon arasında değişmektedir.

Her nekadar kesin eşik değerler olmasa da total motil sperm sayısı 2 milyondan az olan olgularda gebelik şansının neredeyse imkansızdır. Total motil sperm sayısının 10 milyondan fazla olduğu grupta IUI ile klinik gebelik oranı %12.8 iken, 10 milyondan az olgularda bu oran %2.8 di. Bu veriler ışığında bir çok merkez total motil sperm sayısı <10milyon olan çiftlerde IUI dan ziyade ÜYT önermektedir.

İnfertilite Süresi

İnfertilite süresi uzadıkça özellikle açıklanamayan infertilitesi olan çiftlerde IUI sonuçları konsepsiyon oranı ile negatif korelasyon göstermektedir. Bir çalışmada infertilite süresi 6 yıldan kısa olan olgularda IUI sonrası konsepsiyon oranı %20 iken, 6 yıldan uzun olan olgularda bu oran %10 olarak bulunmuştur.

İnfertilite Tipi

IUI sikluslarında klinik gebelik oranını, fekundite oranını, canlı doğum oranlarını belirleyen önemli faktörlerden biri hangi infertilite nedeni ile mücadele edildiğidir. Yapılan çalışmalarda en yüksek gebelik oranının açıklanamayan infertilite ve anovulasyon olgularında olduğu, erkek infertilitesi olan çiftlerde  ise ejakulatuar disfonksiyon olan grupta en yüksek gebeliklerin sağlandığı bildirilmiştir.

Folikül sayısı

IUI sikluslarında lider folikül sayısı ile gebelik oranı arasında pozitif korelasyon vardır. Bir  lider folikül varlığında başarı oranı %6.2, iki folikül  geliştiğinde %12.9, üç folikül geliştiğinde ise %30 dur. Ne yazık ki  bahsedilen artmış klinik gebelik oranı beraberinde neredeyse %40 olan çoğul gebelik riskini de gündeme getirmektedir. Çoğul gebelik riskini minimuma indirebilmek için önerilen 15 mm’den büyük 3 veya daha fazla folikül geliştiğinde siklus iptali veya siklusun ÜYT ye dönüştürülmesi gerektiğidir.   Bu kısıtlama ÜYT yönetmeliğinde de yer almaktadır.

Farklı  İntrauterin İnseminasyon Protokolleri

İnseminasyon protokolleri spermin bırakıldığı yere ( intrauterin inseminasyon IUI, intraservikal inseminasyon ICI, direk intraperitoneal inseminasyon DIPI, intrafallopian inseminasyon IFI ve fallop tüpü sperm perfüzyonu FSP) göre farkılılık gösterir. Hangi metod kullanılırsa kullanılsın gaye yüksek sayıda motil spermi, oosite mümkün olan en yakın mesafeye bırakmaktır.

İntrauterin inseminasyon (IUI) en sık uygulanan yöntemdir. 0.2-0.5 ml sperm suspensiyonu küçük bir kateter aracılığı ile sıklıkla ultrason rehberliği gerektirmeden uterus içine bırakılır.

İntraservikal inseminasyon (ICI) bazı kliniklerde özellikle ucuz olması nedeni ile IUI masraflarını karşılayamayan çiftler için alternatif olarak sunulmaktadır. ICI’de spermin in vitro ortamda hazırlanma gerekliliği ve uygulama için de klinisyen gerekliliği bulunmamaktadır. Semen çok basit bir şekilde servikal kanala injekte edilmektedir. Tabii ki gebelik oranı anlamında IUI ile kıyaslandığında belirgin daha düşük gebelik oranları izlenmektedir. Randomize kontrollü bir çalışmada KOH yapılmış açıklanamayan infertilite olgularında ICI de gebelik oranı %19 iken, IUI grubunda bu oran %33 dür.

Fallopian tüp sperm perfüzyon (FSP) işleminde ise daha fazla volümdeki sperm suspensiyonu basınçla uygulanır. Bu metod da inseminat 4 ml dir. Bazı çalışmalarda volüm 10 ml’e çıkartılarak sadece fallop tüpünün ve uterin kavitenin dolması değil aynı zamanda spermin peritonela kaviteye de çıkması sağlanmış ve böylelikle daha yüksek klinik gebelik  oranları elde edilmiştir.

Natürel Siklus + IUI mı? KOH + IUI mı?

IUI natürel siklusda veya kontrollü overyan hiperstimülasyon sonrası yapılabilir. Natürel siklus + IUI’ da daha az maliyet ve ilaçlara bağlı risk olmaması gibi avantajlar vardır. Kontrollü overyan stimülasyonda klomifen sitrat (CC), letrozol ve/veya gonadotropinler (Gn) ve GnRH antagonistler kullanılabilir.

Çalışmalar neticesinde hangi tip infertilite sorunu ile mücadele edildiğine bağlı olarak belli bazı tedavi protokollerinin daha etkin olduğu gösterildi.  Açıklanamayan infertilite olgularında natürel siklus+ IUI dan ziyade CC, letrozol veya Gn ile stimüle edilip IUI yapıldığında gebelik oranlarının anlamlı yüksek olduğu gözlendi.

Erkek faktörü olgularda natürel siklus+ IUI ile CC + IUI arasında gebelik oranları arasında anlamlı farklılık bulunmamakta. Ancak CC yerine Gn ile KOH yapıldığında özellikle total motil sperm sayısının 10 milyondan daha fazla olduğu olgularda IUI ile anlamlı yüksek gebelik oranları elde edildi.

Açıklanamayan infertilite grubunda ise CC + IUI, Letrozol + IUI ve Gn + IUI kıyaslayan çalışmalarda gruplar arasında konsepsiyon oranları anlamında anlamlı farklılık izlenmedi. Bu bilgiler ışığında CC’nin yoğun monitorizasyon gerektirmemesi ve daha düşük çoğul gebelik riski gibi getirileri de dikkate alındığında özellikle açıklanamayan infertilite grubunda CC+ IUI tedavisi maliyet- etkinlik yönünden en etkin KOH+ IUI olarak kabul edilmektedir.

Günümüzde GnRh analog ve antagonistlerin IUI sikluslarında rutin kullanımını destekleyen kanıtlar bulunmamaktadır. GnRH antagonistlerin özellikle daha önceki denemelerinde prematür luteinizasyon hikayesi olan kadınlarda veya IUI’ın haftasonuna geldiği ve ötelenmesi istendiği durumlarda uygulanma alanı vardır.

2009 yılında yayınlanan ESHRE Capri Workshop’da çift için IUI mı ÜYT mi konusunda karar verilirken tedavi yaklaşımlarının etkinliği aşağıdaki şekilde özetlendi:

* natürel siklus + IUI; gebelik oranları anlamlı değişmez

*CC + IUI; siklus başına  gebelik oranı 7 siklus sonrasında bile %5-7

* IUI + overyan stimülasyon;  mütevazi denilecek olumlu etki ancak çoğul gebelik riski ve OHSS riski mevcut.

* IUI + hafif overyan stimülasyon;  büyük çalışmalar ile desteklenmeye ihtiyacı var

* IVF; 7 kat dha fazla gebelik şansı

* ICSI; sadece ağır erkek faktörü olan olgularda IVF’den daha iyi

Semen preparasyonu

IUI öncesinde prostaglandinlerin tetikleyeceği uterin kontraksiyonları engellemek için seminal plazmanın uzaklaştırılması gerekir. İşlemden geçirilmemiş semen ile yapılan inseminasyon pelvik enfeksiyona neden olabilir. Seminal plazmanın uzaklaştırılması işlemi nispeten kolay işlemlerdir. En sık kullanılan metodlar spermin kültür ortamında santrifüjden geçirilmesi ( swim-up)veya density- gradient yöntemi ile uygun kültür ortamlarında hazırlanması şeklinde olur. Yapılan çalışmalarda sperm hazırlama yöntemleri arasında gebelik oranları açısından   anlamlı fark olmadığı gösterilmiştir.

Inseminasyonun zamanlaması

İnseminasyon işlemi ovulasyon döneminde yapılır, tek veya iki defa yapılabilir. En fazla gebeliğin ovulasyon günü yapılan İUİ ile olduğu , ovulasyondan önceki 3 gün ile ovulasyon arasındaki dönemde en çok fertilizasyon oluştuğu belirlenmiştir.  Yayınlanmış bir çok çalışmada HCG uygulamasını takiben 32- 36 saat sonrasında inseminasyon yapılmıştır. Optimum başarı oranı için ovulasyona kıyasla inseminasyonun zamanlaması kritik önem taşıdığı bilinmesine rağmen ilginç şekilde optimum zamanı bulmaya çalışan çok az çalışma dizayn edilmiştir. Tek ve çift inseminayonu kıyaslayan çalışmalarda gebelik oranları arasında farklılık olmadığı gösterilmiştir.

Luteal faz desteği

Yapılan çalışmalarda natürel siklus+ IUI tedavilerinde veya hafif şekilde stimüle edilmiş sikluslarda IUI sonrası HCG ile veya progesteron ile luteal fazın desteklenmesinin klinik gebelik roanları üzerine anlamlı etkisi olduğunu gösteren biyolojik veya ampirik kanıt bulunmamaktadır. Ancak kanıt olmamasına rağmen bir çok klinikte IUI sonrası luteal faz desteği yapılmaktadır. GnRH antagonistlerin kullanıldığı IUI sikluslarında bile kadın total hipogonadotropik olmamaktadır. Ayrıca ovulasyonu tetiklemek için yapılan 5000 IU HCG nin yarı ömrününuzun olduğu, biyolojik anlamlı düzeylerin 10 güne kadar devam ettiği ve fertilizasyonla da zaten HCG salınımının başlayacağı unutulmamalıdır

İUİ ile tedavi süresi:

İUİ ile gebeliklerin en çok ilk 3-4 siklusta oluştuğu çalışmalarda belirlenmiş olup , maksimum oran ilk 6-8 aylık dönemi kapsar . Spontan sikluslardaki İUİ na kıyasla uyarılmış sikluslarda gebelik oranları daha yüksektir. Ortalama üç siklus inseminasyon uygulanılan hastalarda gebelik oranları infertilite nedenlerine göre ; erkek faktöründe % 15,idyopatik infertilitede ise % 33 ‘e kadar çıkabilmektedir .Hasta yaşı ve infertilite süresine göre 3-6 siklus inseminasyon uygulanılabilir.Belirtilen sayıda İUİ ile gebelik oluşmadığında şansın daha yüksek olduğu yöntemlere geçilmelidir.

İUİ sonucu oluşan yan etkiler :

İnseminasyona bağlı olarak gelişen komplikasyonlar oldukça azdır. Bunlar arasında ; kontrollü over hiperstimülasyonu (KOH) ile birlikte uygulanılan olgularda over hiperstimülasyon sendromu ( OHSS ), pelvik infeksiyon , uterus kontraksiyonlarında artış, çok nadiren vasovagal komplikasyonlar ( hipotansiyon, bradikardi, senkop), antisperm antikorlarda artış sayılabilir.

İnseminasyon ,doğru değerlendirilmiş olgularda  başarılı olabilecek ucuz ve kolay bir yöntem olup, daha zor ve ekipman gerektiren ,pahalı yardımla üreme tekniklerine geçilmeden uygulanmalıdır.

Klinik Pratikte Anahtar Noktalar

–         IUI uygulanacağı durumda over rezervi ve tubal geçirgenlik ile birlikte spermogram yapılarak planlamaya gidilmelidir.

–         IUI açıklanamayan infertilite, servikal faktör erkek faktör infertilitesi, seksüel disfonksiyon gibi endikasyonlarda efektif bir tedavi seçeneğidir

–         Diğer inseminasyon seçenekleri ile kıyaslandığında intrauterin inseminasyon en etkili olandır.

–         Özellikle KOH uygulanacaksa IUI öncesi her hastaya bazal ultrason ve hormon analizi yapılmalıdır.

–         En yüksek gebelik oranı gonadotropinler ile KOH intrauterin inseminasyon ile kombine edildiğinde elde edilmekte. Fakat artan maliyet, olası OHSS riski, çoğul gebelik riski gözetilmelidir. Gn+IUI metodu kullanıldığında hastaların üçte birinde gebelik beklenmektedir.

–         IUI riskleri çoğul gebelik ve OHSS dışında minimaldir. Özellikle gonadotropinler kullanıldığında çoğul gebelik riski dikkate alınacak düzeylerdedir; dolayısıyla 3 veya daha fazla matür folikülün geliştiği durumlarda siklus iptali veya siklusun ÜYT siklusuna çevrilmesi tavsiye edilmelidir.

–         IUI başarısını etkileyen birçok değişken vardır ancak bunların içinde en önemlisi kadın yaşıdır.

–         Bu tedavi yaklaşımı ile, gebeliklerin çoğu 3-6 siklusda başarılır. Hastaya kaç siklus önerileceği konusunda belirleyici olan faktörler infertilite tanısı,  kadın yaşı ve çiftin finansal durumu olmalıdır.

–         İnseminasyonun zamanlaması çok önemlidir. En yüksek gebelik oranları IUI HCG’den 34-40 saat sonrasında yapıldığında elde edilmektedir.

–         “Natürel siklus” takibinde daha az sayıda folikül gelişecektir ve inseminasyon için doğru zamanı tayin etmek güç olmaktadır. İnseminasyon zamanını belirlemek ve gebelik şansını artırmak için tahmini ovulasyon gününden birkaç gün öncesinde başlayarak her gün sabah idrarında LH pikini araştırmak faydalı olacaktır.

–         Siklus başına, tek ve iyi planlanmış bir IUI yeterli olacaktır. Düşük sperm sayısı olan erkekler dışında multipl IUI’ın çok fazla bir katkısı olmayacaktır.

–         Ne sperm hazırlama tekniği ne de IUI için kullanılan kateterin tipi başarı sonuçları üzerine çok etkili olmayacaktır.